«El hecho llano, sin embargo, es que nunca se ha resuelto ningún problema social, moral o político verdaderamente trascendente —y mucho menos los que pertenecen a nivel interpersonal— dentro de especialidades que conceden doctorados … pero ha surgido el pensamiento de que ningún problema es un problema real excepto si admite una solución conseguida por algún método especializado. Esta es una perspectiva extraordinaria: la idea de que si un problema es un problema legítimo, es resoluble mediante alguna forma de método o medición formulista. … cualquier cosa que se haga descomponiendo las cosas a piezas más pequeñas o reduciéndolas las hará probablemente menos accesibles incluso para los limitados medios de que disponemos.»
—Dr. Daniel J. Robinson, comentando acerca de algunas consecuencias de la revolución newtoniana en The Great Ideas of Philosophy (Las grandes ideas de la filosofía), Conferencia 27, The Teaching Company.
2 febrero 2010 — «La célula viviente es una máquina que se autoorganiza, se autorreplica y responde al medio ambiente, y que exhibe una complejidad pasmosa». Así comenzaba una sección especial titulada «Building a Cell [La construcción de una célula]» en la revista Nature la semana pasada.1 La sección, compuesta de cinco artículos, explora lo que se conoce acerca de la regulación génica, de la organización y señalización de la célula. Es también una oportunidad para ver qué piensan los científicos acerca de lo que están observando. «Esta exploración nos ofrece un atisbo en la más apasionante investigación acerca de la regulación de la organización y función celular», decían los redactores.
Esquema sumamente simplificado de una célula típica eucariota: 1. Nucleolo con cromosomas, 2. Núcleo, 3. Ribosoma, 4. Vesícula, 5. Retículo endoplasmático rugoso, 6. Aparato de Golgi, 7. Microtúbulos, 8. Retículo endoplasmático liso, 9. Mitocondria, 10. Vacuola, 11. Citoplasma, 12. Lisosoma. 13. Centriolo.
Imagen: MesserWoland and Szczepan1990
- Segregación cromosómica: una maquinaria pasmosa: Bloom y Joglekar comenzaban la serie con una mirada a cómo las células dividen los cromosomas hijos durante la división celular.2 «Todos los organismos, desde las bacterias a los humanos, se encuentran con la abrumadora tarea de replicar, empaquetar y segregar hasta dos metros (alrededor de 6 x 109 pares de bases) de ADN cuando la célula se divida», comenzaba su resumen con vistas a llamar la atención. «Esta tarea se lleva a cabo hasta un billón de veces durante el desarrollo de un ser humano a partir de una sola célula fertilizada ». Afirmaban que los científicos comprenden la estrategia para la replicación, «Pero cuando se trata de la cuestión del empaquetado y de la segregación de un genoma, sólo se están comenzando a comprender los mecanismos y son a menudo tan variables como el organismo en el que se estudian».
Pero las maneras aparentemente ilimitadas en que diferentes organismos consiguen esto han de cumplir unos rígidos criterios de precisión: « la segregación de cromosomas se tiene que ejecutar con alta fidelidad de modo que la célula madre y la célula hija que surgen de la división reciban precisamente el mismo contenido de ADN», proseguían diciendo. Todo se tiene que realizar a la perfección. La célula ha de poder distinguir entre los cromosomas: ¿cuáles son las copias, y cuáles son simplemente parecidos? ¿Cuál es el lugar de cada cromosoma en el patrón espacial, como los miembros de un grupo coreográfico? ¿Y dónde está el tambor mayor que va dando las órdenes? Aquí tenemos una frase para recordar: «Finalmente, la maquinaria de segregación tiene que funcionar con una exactitud mucho mayor que las máquinas fabricadas por los hombres, y con un tacto exquisitamente suave para impedir la rotura de las hebras de ADN».
Bloom y Joglekar se refieren a «máquinas» una y otra vez. La célula tiene máquinas especializadas para toda clase de tareas: máquinas segregadoras, máquinas empaquetadoras, máquinas elaboradas, optimizadas, máquinas para traslocación de proteínas, máquinas de proceso de ADN, máquinas de traslocación de ADN, máquinas macromoleculares robustas, máquinas de precisión, trinquetes, bombas de traslocación, husos mitóticos, muelles ded ADN, dispositivos de acoplamiento, y más. Los autores se esfuerzan por « comprender cómo estas extraordinarias máquinas funcionan con una precisión tan exquisita».
Este artículo parece una descripción de una nave espacial extraterrestre repleta de máquinas que realizan unas asombrosas funciones coordinadas que los visitantes sólo pueden comprender muy parcialmente, pero sabiendo que todo obedece a las leyes de la física: p. ej., «Aunque el ADN no está unida a microtúbulos ahusados o a proteínas motoras mediante enlaces covalentes, puede actuar como un muelle en su capacidad para absorber fuerza y con ello impedir que los motores moleculares actúen demasiado rápidamente». Otro ejemplo: «Una manera diferente de organizar polímeros es anclar muchas cadenas a un sustrato (Fig. 1c). En el campo de la física de polímeros, esta es una importante estrategia para regular fuerzas entre polímeros (por ejemplo, en cepillos poliméricos) y el medio ambiente, y para crear métodos para cambiar rápidamente de atracción a repulsión. Un tipo de cepillo es una estructura semejante al Velcro, en la que una proteína sumamente oligomerizada queda unida a un sitio subcelular». Y, por cierto, esta estrategia se descubrió recientemente en una bacteria, y de forma muy sofisticada: «Los polímeros de la proteína C. crescentus PopZ se ensamblan para formar un sistema filamentoso de un orden más elevado que funciona como un anclaje para la captura de cromosomas», anunciaban.
En dos ocasiones se refieren los autores a la evolución: (1) Hablando de cómo las células empaquetan los cromosomas para evitar roturas mientras hacen accesibles ciertos genes esenciales durante la división celular, dicen: «Diversas máquinas proteínicas diferentes han evolucionado para llevar a cabo estos procesos». Lo que no dicen es cómo evolucionaron. (2) Hablando de cómo se desactivan ciertos genes por modificaciones de la histona, dicen: «La envoltura de ADN alrededor de la histona puede impartir un bloqueo topológico a la transcripción. En este modelo, la quiralidad de los nucleosomas en el centrómero, así como la ruta del ADN al entrar y salir del nucleosoma, pueden haber evolucionado para inhibir las polimerasas transcriptoras a fin que éstas no desactiven el centrómero, que en caso contrario hubiera causado una pérdida de cromosomas». Es de suponer que si la célula no hubiera «evolucionado» toda esta maquinaria «para» que realizase estas funciones exquisitamente coordinadas, no existiría en la actualidad.
- Splicing [corte y empalme] alternativo: información y control hasta extremos pasmosos: Nilson y Graveley contribuían un artículo de reseña para la serie acerca de cómo el splicing alternativo expande el genoma. Esto se refiere a que una biblioteca compacta de genes se puede leer de diferentes maneras, para generar más información en menos espacio. Sería como una biblioteca de software con módulos que pueden unirse de diversas maneras para producir una diversidad de resultados. Igual que los otros artículos, este también está repleto de ejemplos con el «factor pasmo» –
El repertorio de componentes necesarios para llevar a cabo los intrincados procesos involucrados en la generación y el mantenimiento de un organismo viviente, respirante y, a veces, pensante, es pasmosamente complejo. ¿De dónde vienen todos estos componentes? Las primeras estimaciones decían que se necesitarían alrededor de 100.000 genes para constituir un mamífero; sin embargo, la cantidad real es menos de un cuarto de esto, escasamente cuatro veces la cantidad de genes en la levadura. Esta ahora claro que la información «ausente» es proporcionada en gran parte por splicing alternativo, el proceso por el que pueden sintetizarse diferentes ARNs mensajeros funcionales, y por ello proteínas, a partir de un solo gen.
Ha ido extendiéndose la conciencia de que el splicing alternativo, que antes se consideraba excepcional, es cosa común. Aquí tenemos un «ejemplo espectacular» que observan: un gen en una mosca de la fruta puede producir 38.016 diferentes ARNs mensajeros, «una cantidad que excede de lejos la cantidad total de genes (~14.500) en dicho organismo». Esto significa que hay mucha más información codificada en el genoma de lo que se creía anteriormente: «la cantidad de proteínas funcionalmente distintas que podrían estar codificadas por el genoma es pasmosa». Dicen que ahora se hace patente que «el splicing alternativo es una de las principales fuentes de la diversidad proteómica en los eucariotas multicelulares».
Esto suscita interrogantes obvios acerca de supervisión y control. ¿Qué es lo que dice a la mosca de la fruta cuál de los 38.000 productos proteínicos se necesita en un determinado momento de aquel gen determinado? «Los mecanismos bioquímicos que controlan el uso del sitio de corte y empalme, y por ello del splicing alternativo, son complejos y en gran parte siguen siendo poco comprendidos», prosiguen. «Está claro que no puede haber unos factores específicos y distintos dedicados a cada una de las más de 100.000 decisiones de splicing alternativo que ocurren en las células humanas; se precisaría de una cantidad equivalente a varios genomas para codificar las proteínas reguladoras necesarias si así fuese.» Aparentemente, hay una pequeña cantidad de proteínas involucrada en eventos de splicing alternativo. Pero, ¿qué es lo que regula a los reguladores? «¿Cómo pueden este puñado de reguladores del splicing ser los responsables de controlar la plétora de eventos de splicing alternativo que se dan?» De nuevo, esto «dista de comprenderse». La complejidad ya es verdaderamente pasmosa cuando se lee una lista de meramente los mecanismos conocidos:
La cantidad de mecanismos que se sabe que están involucrados en la regulación del splicing se aproxima al número de decisiones específicas de splicing que se han analizado con ningún detalle. Estos mecanismos van desde los directos, como el bloqueo estérico de sitios de corte y empalme, o movilización activa de la máquinaria de splicing, a otros más complicados, como la formación de complejos «de vía muerta», el bloqueo de la comunicación del sitio de corte y empalme o la facilitación de la comunicación del sitio de corte y empalme. Incluso estos mecanismos se comprenden poco a un nivel bioquímico detallado (por ejemplo, sigue sin estar claro qué distingue a los complejos de vía muerta de los complejos productivos).
La escena se vuelve incluso más turbia cuando contemplamos el splicing (y el splicing alternativo) no como un proceso estático, sino como un proceso sumamente dinámico que abarca una gran cantidad (todavía por definir) de etapas cinéticas. Ahora está claro que muchos factores pueden tener unos señalados efectos sobre los patrones del splicing; entre ellos se incluyen la velocidad de transcripción, los niveles de maquinaria de corte y empalme nuclear, el tamaño de los intrones y la competición entre los sitios de corte y empalme.
De modo que los factores cinéticos añaden otra dimensión a los efectos del splicing alternativo. Añadamos a esto los efectos de la estructura de la cromatina (el «código de histonas») y «pasmoso» parece una expresión que se queda muy corta. ¿No tenemos suficiente, todavía? «Por último, antes de dejar los aspectos mecanísticos del splicing alternativo, se debería observar que se trata de una subestimación de la complejidad de los mecanismos involucrados». Al llegar a este punto, cuando el lector está a punto de derrumbarse bajo la carga, se dedican a insistir sobre ello: «Está claro que el contexto afecta a la función, y esto añade una capa de complejidad al campo ya complejo del splicing alternativo y regulado».
Ante esto, ¿creen estos autores que todo esto apareció por evolución? Lo cierto es que sí, lo creen. En una confusa sección sobre «bioinformática», una palabra que connota diseño inteligente, sugieren que el splicing alternativo proporciona «plasticidad evolutiva» —un medio más fluido en el que las mutaciones podrían causar una evolución significativa sobre mutaciones puntuales sobre un gen. Pero, por ahora, esto son sólo sugerencias, si se pueden «imaginar»:
Estos ejemplos exponen el elevado nivel de plasticidad evolutiva que proporciona el splicing alternativo. Debido a que unos pequeños cambios (esto es, mutaciones puntuales) tanto en los exones como en los intrones pueden crear o destruir elementos de control del splicing, es fácil imaginar que los patrones del splicing están en constante evolución: las mutaciones ventajosas se seleccionarían rápidamente para su conservación, y las mutaciones deletéreas serían seleccionadas para su eliminación. Desde luego, especulamos que los cambios «no conservados» en los patrones de splicing podrían subyacer a las variaciones fenotípicas que se observan entre especies y entre individuos dentro de las especies. Recientes estudios han proporcionado percepciones en cuanto a la manera en la que los exones humanos han evolucionado y de la magnitud de las diferencias entre humanos y chimpancés. Es probable que estudios adicionales dentro de esta línea puedan mejorar la comprensión acerca de cómo el splicing alternativo contribuye a la especiación y a la diversidad fenotípica.
De modo que la verdadera «comprensión» es sólo un «pagaré» que depende de la investigación pública. ¿Se acordará alguien de hacer comprobaciones de aquí a diez años y ver si este «pagaré» tenía fondos? ¿O será éste un ejemplo del abuso del poder de una propaganda carente de base? ( Véase Falacia n.º 7.)
Los autores no son desconocedores de las cuestiones que esta investigación suscita acerca de las causas finales. «Otra cuestión crucial es: ¿cuántas isoformas de ARNm son funcionalmente relevantes? La teleología sugiere que si existe una isoforma, es importante (de manera similar a la manera en que el ADN «basura» es actualmente considerado como un tesoro )», observan los autores, como dolidos por la conciencia de que el paradigma del «ADN basura» se ha derrumbado. Pero esta idea [la teleología] es difícil de demostrar, y es difícil de aceptar por parte de algunos». En primer lugar, no sabemos cuántas isoformas [productos del splicing alternativo] son funcionales,, y «la cuestión de cuántos acontecimientos de splicing alternativo son funcionalmente relevantes está destinada a permanecer sin respuesta durante algún tiempo». Están apareciendo en el horizonte una cantidad de apasionantes posibilidades.
Otro tema de gran calado es si existe un «código de splicing» descifrable. ¿Podrá un ordenador ser capaz de predecir con fiabilidad los patrones de corte y empalme en una célula u organismo? A pesar de las numerosas variables (conocidas y desconocidas) involucradas en la elección del sitio de corte y espalme, se han realizado rápidos progresos en esta área. Pero no está claro cuándo aparecerá esta piedra de Rosetta del splicing o si aparecerá en absoluto…
Es mucho lo que queda por aprender acerca de los mecanismos y de las redes de regulación del splicing alternativo. Está claro que los investigadores están sólo comenzando a comprender la diversidad y los detalles de los mecanismos que se usan para regular el splicing alternativo, así como los factores involucrados. Recientes avances tecnológicos, particularmente en análisis genómico, sugieren que es probable que los próximos pocos años estarán repletos de muchos apasionantes e imprevisibles descubrimientos que podrían rápidamente revelar los misterios de este campo.
- Endocitosis: Asociación del Plan Maestro: Las células no son entidades aisladas. Interactúan profundamente con su medio ambiente. Una manera en que lo hacen es mediante endocitosis: la captura ordenada de material desde el exterior de la membrana celular hacia el interior. Los autores de la tercera entrada en Building a Cell escriben que la endocitosis, comprendida durante largo tiempo como un mero tráfico intercelular, se está « integrando a un nivel más profundo en el «plan maestro» de la célula (la red celular de circuitos de señalización que se encuentran en la base de la estructura de la célula)». Al descifrar este nivel, la «matriz endocitótica», los científicos «podrían desvelar un aspecto fundamental de cómo se construye una célula».
Clatrina, una singular proteína para el transporte de materiales.
Imagen: David S. Goodsell
Hay dos tipos principales de endocitosis. Uno de ellos usa clatrina, y el otro no. La clatrina es una singular proteína de tres brazos que se une para formar una especie de red en cúpula geodésica alrededor del material que entra a través de la membrana de la célula. Otras rutas implican el empaquetamiento del material en lípidos, sin la clatrina. Al contener el material en una vesícula, la célula lo puede controlar, como con contenedores de transporte que llegan a un muelle. El cargamento puede contener nutrientes o señales procedentes del medio ambiente. Un nuevo descubrimiento ha sacado a luz que las señales son recíprocas. Esto indica que hay en marcha mucho más de lo que se pensaba antes:
Sin embargo, estudios recientes han puesto a descubierto una gran cantidad de pruebas de que la endocitosis tiene un impacto de mucho mayor alcance sobre la señalización, incluyendo el descubrimiento de que las rutas de señalización y las rutas endocíticas están reguladas de forma recíproca, y el descubrimiento de que diversas moléculas tienen funciones tanto en endocitosos como en señalización (véase refs. 3, 4 y 5 para reseñas). El modelo emergente es que la salida bioquímica neta de rutas de señalización depende principalmente de imposiciones topológicas. Estas imposiciones se aplican por la asociación de moléculas señalizadoras con membranas, lo que a su vez está regulado por endocitosis y por ciclos de endocitosis y reciclado a la membrana del plasma (es decir, ciclos endocíticos y exocíticos [EECs]). Este sistema permite que las señales sean decodificadas por la célula según unas cinéticas precisas y en sitios de actividad espacialmente definidos. Y, lo que no es sorprendente, ello se traduce a que la endocitosis tiene un gran impacto sobre casi cada uno de los procesos celulares. Además, están surgiendo pruebas de que la maquinaria endocítica tiene funciones moleculares que no son inmediatamente conciliables con el tráfico de la membrana, lo que lleva a investigadores a plantear si estas funciones «no canónicas» son trabajos de «pluriempleo», o si señalan a niveles más profundos de integración de la matriz endocítica dentro de circuitos de señalización y de programas celulares.
Trabajos de pluriempleo: ¡Qué analogía más sugestiva! Pero si el pluriempleo forma parte de un plan maestro superior, es todavía más sugestivo de una complejidad imprevista a niveles más profundos. «Aquí resumimos nuestro estado actual de conocimientos acerca de cómo la endocitosis está incorporada en el plan maestro de la célula, y más específicamente sus vinculaciones con la señalización», dicen, lanzándose al análisis. Parece que les gusta la metáfora del «plan maestro»: «Exploramos la endocitosis al nivel de los circuitos implicados, y destacamos cómo la integración de la endocitosis y de la señalización determina la salida bioquímica neta de una célula. Luego analizamos cómo la endocitosis afecta a la ejecución de complejos programas celulares. Y, finalmente, especulamos acerca de cómo pudo evolucionar la endocitosis hasta llegar a ser un componente generalizado del plan maestro de la célula». A ver, ¿cómo han logrado colar la palabra evolucionar dentro de este plan maestro? Vamos a verlo.
Ahorrando a nuestros abrumados lectores los detalles de las señalizaciones, de los circuitos y de las entradas y salidas (I/O), haremos notar que los autores hacen «un ruego en favor de la biología de sistemas» para integrar todos estos datos —es decir, conseguir una amplia perspectiva de conjunto. Hacemos notar que los autores mencionan «motores microtubulares» que propulsan las vesículas por carreteras hacia sus objetivos, como el núcleo. Pero la velocidad media de estos motores parece inadecuada para explicar cómo las señales recorren largas distancias para llegar a sus objetivos con tanta rapidez como la que se hace patente en los experimentos. ¿Hay acaso «ondas viajeras» de activación de proteínas? Todavía no lo sabemos. El sistema tiene también que explicar la degradación y el reciclaje de algunos componentes. Descubrimientos recientes desvelan que la endocitosis está íntimamente involucrada en actividades tan diversas como la mitosis, la progresión del ciclo celular y la transcripción, así como en la señalización. La lista de las funciones para la endocitosis descritas por los autores parece inacabable: división celular asimétrica, citocinesis (la última parte de la división celular), reprogramación genética, supresión de tumores, transcripción. Se plantean de nuevo si los mecanismos de endocitosis son tareas independientes o si forman parte de un contexto más amplio.
En su intento de dilucidar cómo todas estas funciones pudieran haber evolucionado, exploran tres analogías: (1) la hipótesis del pluriempleo (las proteínas endocíticas desempeñan funciones dobles), (2) la hipótesis autógena (todo comenzó con el desarrollo de la membrana), y (3) la hipótesis de la «calzada romana» (emergió para una función, pero encontró usos para otras más tarde, como las calzadas romanas construidas para mover ejércitos, y que resultaron útiles para el comercio). La hipótesis autógena imagina que el núcleo evolucionó a partir de un endosoma (una vesícula endocítica). « De este modo hubieran evolucionado las células eucariotas como consecuencia de la adquisición de una propiedad celular novedosa, la capacidad de llevar a cabo la endocitosis, situando este proceso en el centro del plan maestro de las eucariotas». Poner en la misma frase hubieran evolucionado y plan maestro parece forzar las cosas. Y quedan aun más forzadas cuando los motores entran en escena: «Como consecuencia, deben haber coevolucionado diversas funciones con la endocitosis», dicen: «Por ejemplo, el desarrollo evolutivo de la endocitosis tiene que haber coevolucionado con el del citoesqueleto, porque la dinámica de las membranas exige andamiajes citoesqueléticos y motores moleculares». De qué manera haya sucedido lo dejan en suspenso para que el lector ejercite la imaginación. La discusión acerca de la calzada romana pasa incluso a un mayor nivel de personificación y con una mezcla de lenguaje que pertenece en rigor al campo del diseño inteligente:
Se puede imaginar a unos pasajeros en estas rutas endocíticas: viajeros habituales, autoestopistas, secuestradores y titulares de billetes de viaje. Los viajeros habituales son los pasajeros regulares (materiales y maquinaria asociada) para los que el sistema fue diseñado inicialmente. Los autoestopistas son moléculas que actúan como parásitas del sistema (esto es, consiguen transporte gratuito) para un propósito no asociado con la endocitosis, sin alterar el funcionamiento del sistema. Los secuestradores son autoestopistas que desvían el sistema para sus propios fines, haciendo que malfuncione, por ejemplo patógenos y, probablemente, proteínas cancerígenas. Los titulares de billetes de viaje son autoestopistas que han evolucionado para «pagar la carrera», al adquirir una nueva función asociada con la endocitosis (y por ello contribuyendo al funcionamiento del sistema endocítico), a la vez que retienen sus funciones iniciales. Su nueva función endocítica podría carecer de relación con su función original, lo que nos devolvería a la primera hipótesis propuesta [el pluriempleo].
La utilidad de estas metáforas para realmente comprender el «plan maestro» de la célula es debatible. Pero parece que el diseño inteligente es la clave para desentrañar el misterio de la endocitosis, con independencia de lo que los autores crean acerca de la evolución. ¿Por qué? Porque es evidente que hay un plan maestro:
Las pruebas que hemos reseñado aquí indican claramente que la endocitosis y la señalización son dos caras de la misma moneda, y que se deberían conceptualizar como un proceso celular único que es fundamental para el plan maestro celular de las eucariotas. Por ello, parece que la elucidación de la lógica de la «matriz endocítica» es indispensable en cualquier intento de retroingeniería del plan celular maestro para comprender cómo se «construye» una célula.
Cosa a destacar, sus sugerencias finales para investigación adicional incorporan tanto conceptos de diseño inteligente como evolutivos. Por una parte, recomiendan que « un conocimiento completo se conseguirá sólo mediante la integración de un nivel adicional de complejidad: la información procedente de métodos “ómicos” y de modelado “de arriba abajo”», como si realmente existiera un plan maestro. Pero luego dicen que podríamos ser capaces de reproducir la historia evolutiva de la endocitosis. «Finalmente, los científicos han dedicado tradicionalmente una energía considerablemente mayor para comprender cómo son las cosas a cómo las cosas llegaron a ser de la manera en que son. La repetición de la evolución de un sistema endomembránico in vivo, a partir de las procariotas, es una tarea formidable, pero si tiene éxito aumentará enormemente la comprensión del plan maestro de las células eucariotas». Pues sí, claro. Usan la frase «plan maestro» ocho veces, pero se refieren a su antítesis, la evolución, 14 veces. Sólo podemos abrigar la esperanza de que con el conocimiento, sea cual sea la vía por la que lleguen los científicos al mismo, vendrán beneficios netos, como la capacidad de luchar contra las enfermedades.
- La remodelación de la cromatina: atisbos de un código superior: Ensamblaje combinatorio es una frase clave en el cuarto artículo de esta serie.5 Si esto suena a codificación, es porque se trata de codificación. Ho y Crabtree escriben lo siguiente:
Antes que se secuenciasen los genomas de mamíferos y que se hicieran posibles análisis de amplitud genómica de la función de la cromatina, se creía que la remodelación ATP-dependiente de la cromatina era principalmente un mecanismo permisivo que opera para permitir la vinculación de factores generales de transcripción. Sin embargo, el descubrimiento de que una gran cantidad de genes no redundantes están involucrados en la remodelación de la cromatina y la capacidad de realizar análisis más rigurosos está posibilitando la definición de las funciones especializadas e instructivas de estos complejos. Estas funciones surgen en parte del ensamblaje combinatorio de los complejos. El ensamblaje de complejos a partir de productos de familias génicas sugiere que la especificidad biológica se produce de una manera muy parecida en que las letras producen significado al ensamblarse en palabras. Pero los mecanismos por los que estas «palabras» de remodelación de cromatina se «traducen» a funciones biológicas específicas siguen sin estar claros, y se podría necesitar de nuevas formas de explorar la compleja estructura de la cromatina antes que podamos comprender nuestra comprensión mecanística.
Los autores no usan la frase «código de histona», pero el concepto está relacionado. Aparentemente, el ensamblaje combinatorio de modificaciones de histona es un medio para almacenar información celular independiente del código genético. Un interrogante importante es si este código es heredable. La respuesta es: todavía no lo sabemos. Dicen: «Por ahora no se sabe si la remodelación de la cromatina puede transmitir la memoria del destino desde una generación a la siguiente. Con datos que se acumulan acerca de la transitoriedad y reversibilidad de las modificaciones de la cromatina (como la presencia de las demetilasas de histona), la opinión de que la configuración de la cromatina queda fijada después de haber quedado establecida está dando paso a la opinión de que el paisaje de la cromatina puede alterarse en respuesta a señales tanto extrínsecas como intrínsecas, de modo que es posible la dediferenciación mediante reprogramación nuclear». Esta posibilidad es evidentemente interesante para la investigación con células madre. Por otra parte, «Si su programa de acción se transmite de una generación a otra, entonces la dilucidación de los mecanismos que dirigen a los remodeladores de vuelta a sus sitios apropiados de acción después de cada división celular será crucial para comprender cómo se consiguen la especificidad y la memoria de la acción de remodelación de la cromatina durante el desarrollo». Una cosa queda clara de las recientes investigaciones: Por estas razones, las funciones del remodelación ATP-dependiente de la cromatina pueden ser más amplias, y sin embargo más precisas y programáticas, que lo que se creía antes».
¿Qué creen estos autores acerca de la tesis evolucionista? Todo lo que dicen es breve y especulativo. Dan la evolución por supuesta sin decir nada acerca de cómo sucedió.
Los complejos de remodelación de cromatina ATP-dependientes parecen haber evolucionado para acomodar los principales cambios en la regulación de la cromatina que ocurrieron durante la evolución de los vertebrados a partir de las eucariotas unicelulares (Recuadro 1). Como ejemplo, hay complejos de la familia SWI/SNF, una de las familias más estudiadas de los complejos de remodelación de la cromatina, que han perdido, ganado y recombinado subunidades durante la evolución desde levaduras a vertebrados. En particular, la transición a los complejos de remodelación de la cromatina de los vertebrados involucró la expansión de varias de las familias genéticas que codifican las subunidades y el uso de ensamblaje combinatorio, cosas ellas que se predicen juntas para permitir la formación de varios cientos de complejos. ¿Pero cuál es la ventaja del ensamblaje combinatorio?
Esta declaración dice poco más que «evolucionó durante la evolución de» esto o aquello. Además, la fraseología que dice que la evolución involucró la expansión … y el uso de ensamblaje combinatorio, al usar verbos subjuntivos y pasivos (en el original), priva a la declaración de toda utilidad explicativa. ¿Quién o qué inventó «el uso del ensamblaje combinatorio»? ¿Cómo? ¿Por qué? La evolución, que sería un proceso inconsciente y pasivo, no puede arrojar luz sobre tales cuestiones.
Desde luego, los autores evitan expandirse en lo que querían decir. Pero sí que se extienden acerca de la última cuestión: «¿Cuál es la ventaja del ensamblaje combinatorio?» Es muy parecida a la ventaja del splicing alternativo (véase punto 2 más arriba): permite derivar una cantidad de información superior en varios órdenes de magnitud a partir del mismo código compacto. Significa que tanto el splicing alternativo como la remodelación de la cromatina usan la misma estrategia del ensamblaje combinatorio para producir enormes cantidades de información funcional. Una de sus figuras ilustra cómo «El ensamblaje combinatorio de los complejos de remodelación de la cromatina produce especificidad biológica». Dicen: «Los datos actuales indican que muchos complejos reguladores de la cromatina de los vertebrados se ensamblan de forma combinatoria … con lo que expanden enormemente el potencial para diversos patrones de expresión genética en comparación con las eucariotas unicelulares».
Esta expansión de información compacta es particularmente evidente en los «diversos patrones de expresión genética [que] se dan en el desarrollo y en la función del cerebro», observan luego; por ello, «puede que no sea un accidente que esté emergiendo una extraordinaria diversidad de fenotipos neurales de los estudios genéticos de las subunidades de remodeladores de cromatina en el sistema nervioso», añaden. No es un accidente; ¿se comporta esto con un ciego mecanismo darwinista?
- El esqueleto celular: información epigenética: El último artículo de la serie trata del citoesqueleto. ¿Sabía el lector que estas diminutas y blandas entidades que llamamos células tienen un esqueleto? Así es: «La capacidad de una célula eucariota para resistir a la deformación, para transportar cargamento intracelular y para cambiar de forma durante el movimiento depende del citoesqueleto, una red interconectada de polímeros filamentosos y de proteínas reguladoras», escriben Fletcher y Mullins,6 (véase 14/01/2008). Esto es ya cosa vieja. Lo que es nuevo, prosiguen, es que «ahora la atención se centra en cómo las redes citoesqueléticas generan, transmiten y responden a señales mecánicas a escalas temporales tanto breves como largas». Está surgiendo una importante percepción en base de este trabajo, dicen: « las estructuras citoesqueléticos de larga duración pueden actuar como determinantes epigenéticos de la forma, función y destino de la célula». No toda la información acerca de una célula viva está almacenada en el ADN. Esto es lo que significa epigenético (por encima del gen).
El citoesqueleto eucariota. Los filamentos de actina aparecen en rojo, los microtúbulos en verde, y los núcleos en azul. Imagen: NHI
Estos autores ponen la investigación sobre la célula en un contexto histórico. Años de detallada investigación nos han llevado a un momento en que necesitamos dar un paso atrás y contemplar la escena general.
En una conferencia en 1960, el biólogo celular y del desarrollo Paul A. Weiss alentaba a su audiencia a pensar en la célula como un todo integrado «no sea que nuestra necesaria y muy eficaz fijación con los fragmentos de las células y sus fracciones oscurezca la realidad de que la célula no es simplemente un campo inerte para el juego de unas pocas y todopoderosas moléculas directoras, sino un sistema, un sistema ordenado jerárquicamente, de especies de moléculas y agrupamientos moleculares y entidades supramoleculares mutuamente interdependientes, y que la vida, por medio de la vida celular, depende del orden de sus interacciones».
Estas palabras pueden ser más relevantes hoy que hace 50 años. A pesar del enorme progreso realizado, persisten unos vacíos fundamentales entre nuestro entendimiento de las moléculas individuales y nuestro entendimiento de cómo estas moléculas funcionan colectivamente para formar células vivas. El secuenciado de los genomas deja atrás la caracterización de los componentes celulares que codifican y excede muy de lejos a nuestra capacidad de reensamblar estos componentes a los tipos de sistemas complejos que puedan proporcionar un atisbo mecanístico a la conducta celular. Y una tarea todavía más difícil es conectar la conducta de las células en un cultivo con la de los tejidos y organismos vivientes más complejos.
Observemos cómo esta afirmación se relaciona con la cita del Dr. Daniel Robinson en el encabezamiento de esta entrada. La comprensión no provendrá meramente del estudio de fragmentos; se necesita abarcar la perspectiva general de cómo encajan entre sí todas estas organizaciones jerárquicamente complejas.
Con aquel sermón en mente, Fletcher y Mullins profundizan en los detalles del citoesqueleto. «El citoesqueleto lleva a cabo tres amplias funciones: organiza espacialmente el contenido de la célula; conecta la célula física y bioquímicamente con el medio externo; y genera fuerzas coordinadas que posibilitan a la célula moverse y cambiar de tamaño.» La palabra esqueleto es un nombre algo inapropiado, observan ellos: «es una estructura dinámica y adaptativa cuyos polímeros componentes y cuyas proteínas reguladoras están en un constante fluir».
Una vez más vienen a la mente los conceptos del ensamblaje combinatorio. Ellos usan una sencilla analogía que evoca imágenes de un diseño inteligente —más o menos:
Las proteínas que constituyen el citoesqueleto tienen mucho parecido con las piezas de LEGO, el popular juguete infantil. Ambas consisten de muchas copias de unas pocas piezas clave que encajan para formar objetos más grandes. Ambas pueden ensamblarse para formar una amplia diversidad de estructuras con diversas propiedades que dependen de cómo se ensamblan las piezas. Y ambas pueden desensamblarse y reensamblarse para dar diferentes formas según las necesidades cambiantes. Pero sólo el esqueleto cumple todas estas funciones mediante el autoensamblaje.
Parece que estamos contemplando un sistema que es a la vez el juguete y el que juega con él. A partir de unos pocos componentes sencillos se construyen muchas estructuras y funciones diferentes. Los autores se preguntan «cómo colaboran las moléculas para formar estructuras citoesqueléticas funcionales » que proporcionan a la vez estabilidad a la célula y una respuesta desde el medio ambiente. ¿Será cierto que el «autoensamblaje» explica tales cosas? ¿O es una frase vacía para esconder el desconocimiento acerca de unos procesos que están más allá de nuestra comprensión?
En el artículo que reseñamos se exponen muchas maravillas acerca de los componentes proteínicos, como los microtúbulos, que forman carreteras para el tráfico intracelular, y que por falta de espacio no podemos examinar. Aquí tenemos una muestra: «Un microtúbulo puede cambiar entre dos estados: crecimiento estable y un rápido encogimiento. Esta “inestabilidad dinámica” habilita al citoesqueleto microtubular a reorganizarse rápidamente y permite a los microtúbulos individuales buscar rápidamente en el espacio celular, hasta mil veces más rápidamente que un polímero sensible sólo a cambios en la concentración celular de sus subunidades constitutivas o a las acciones de las proteínas reguladoras».
Los microtúbulos, los filamentos intermedios y los filamentos de actina con sus puentes cruzados forman unas intrincadas redes dinámicas que proporcionan organización espacial al interior de la célula. Estas piezas no son independientes: «los polímeros del citoesqueleto están enlazados entre sí de forma intrincada», dicen los autores. «La organización de estas uniones y la resultante arquitectura de las redes citoesqueléticas tienen un papel fundamental en la transmisión de esfuerzos compresivos y de tracción y en la detección del microambiente mecánico. En los centros y carreteras de esta red, las proteínas motoras realizan su trabajo —transporte de materiales, estirado, aprovechamiento, construcción y respuesta a señales. Cosa interesante, «algunas estructuras citoesqueléticas pueden cubrir distancias mucho mayores que las de una célula típica», como en los filopodios, que forman canales de comunicación entre células. Se tienen que obedecer los mismos criterios físicos que los que tienen que considerar los ingenieros cuando construyen puentes:
Los microtúbulos son los más rígidos de los tres polímeros y exhiben las dinámicas más complejas de ensamblaje y desensamblaje. La longitud de persistencia de los microtúbulos, una medida de la flexibilidad del filamento que aumenta con la rigidez, es tan grande (~5 mm) que microtúbulos solitarios pueden formar vías casi lineales y que cubren la longitud de una célula animal típica, aunque se sabe que los microtúbulos se comban bajo las cargas compresivas en las células. Durante la interfase, la parte del ciclo de la célula durante la que las células se preparan para la división, muchas células aprovechan esta rigidez ensamblando haces radiales de microtúbulos que funcionan como núcleos centrales y «carreteras» para el tráfico intracelular. Durante la mitosis, la parte del ciclo celular durante el que las células separan los cromosomas en dos conjuntos idénticos, el citoesqueleto microtubular se rearregla formando una máquina de alta fidelidad segregadora de ADN conocida como el huso mitótico. La capacidad del huso mitótico para encontrar y alinear cromosomas depende, en parte, de la compleja dinámica de ensamblaje de los microtúbulos individuales.
Otro ejemplo expone que la biología usa el mismo lenguaje que la ingeniería:
Cuando se aplican tensiones de corte a redes de filamentos de actina, así como a redes de filamentos intermedios o a filamentos de matrices extracelulares como colágeno y fibrina, las redes se hacen rígidas y resisten a la deformación adicional, como resultado del enredado de los filamentos (en el que el desplazamiento de un filamento queda impedido por otro filamento) y de la elasticidad entrópica de los filamentos individuales. Cuando un entrelazante rígido como el scruin se añade a filamentos de actina organizados aleatoriamente y se aplica tensión cortante, la magnitud del módulo elástico (una medida de la resistencia de la red a la deformación) aumenta significativamente, y la red retiene el comportamiento de rigidez inducida por el esfuerzo que se atribuye a la elasticidad entrópica de los filamentos individuales. Cuando se añade el entrelazante más flexible filamina A a filamentos de actina organizados aleatoriamente junto con el motor molecular miosina, la rigidez de la red aumenta a más que la de una red de filamentos enredados, y la red se vuelve rígida de manera no lineal como si estuviese sometida a un esfuerzo externo. Estos estudios demuestran la importancia de la elasticidad entrópica de los filamentos en las propiedades mecánicas de las redes sin una orientación específica del filamento.
Bien, nos hacemos una idea. El módulo de Young, fuerzas compresivas, tensiones de corte y otros términos de la física impregnan este artículo —como si estuviésemos leyendo un tratado de arquitectura. Pero no se trata sólo de la arquitectura. Estos sistemas están integrados con otros en un todo jerárquico unificado —la célula viva. Cuando las cosas van mal, los resultados pueden ser tan catastróficos como un terremoto. «Y las mutaciones en los genes que codifican las proteínas de filamentos intermedios están asociadas con muchas enfermedades en los humanos … incluyendo una predisposición a la enfermedad hepática en el caso de algunas queratinas, a la esclerosis lateral amiotrófica (también conocida como enfermedad de Lou Gehrig) en el caso de una clase neuronal de filamentos intermedios llamado neurofilamentos, y la progeria (una forma hereditaria de envejecimiento prematuro) en el caso de láminas nucleares impropiamente formadas.»
Los autores comentaban acerca de otro interesante e importante desarrollo: la epigenética. Están emergiendo pruebas de que el citoesqueleto determina parte de la «memoria» de una célula que se hereda mediante la división celular. «Dado que las estructuras citoesqueléticas son a menudo sumamente dinámicas, con factores específicos que promueven el desensamblaje y el reciclado de los componentes constitutivos del citoesqueleto que compiten con factores que los ensamblan y estabilizan, ¿es posible que se registren las entradas mecánicas?», preguntan ellos. debido a que el desfase temporal para el desensamblado de una red excede al ciclo de la célula, parece que persiste una señal de histéresis a través de la división: «el resultado puede ser una estructura persistente que afecta al comportamiento de una célula a lo largo de una escala temporal más prolongada que la señal inicial». Puede proporcionar una memoria independiente del ADN. Pero esta memoria no está en los particulares, sino más bien a las interacciones: «En contraste con los motores moleculares, en los que la relación entre fuerza y velocidad es inmediatamente reversible, la observación de que hay más de una velocidad de crecimiento para una fuerza determinada sugiere que el crecimiento de la red del filamento de actina depende de la historia. La estructura del citoesqueleto y el proceso por el que se construye pueden registrar interacciones mecánicas, mientras que un solo filamento no podría». ¿Cuáles son las implicaciones? El destino de una célula dependerá no sólo del ADN que hereda, sino de la estructura de las células progenitoras: «En la medida en que el citoesqueleto está intrincadamente involucrado tanto mecánica como bioquímicamente en los procesos celulares como la división y motilidad celular, las estructuras citoesqueléticas de larga duración podrían crear variabilidad en la conducta de la célula y puede que guíen la variación hacia ciertos fenotipos », esto es, el destino de la célula. Los detalles de esta idea «justo comienzan a ser explorados con detalle».
Los autores concluyen observando que «Hasta no hace mucho tiempo se creía que las células eucariotas se distinguían de las bacterias y de las arqueas por la presencia de un citoesqueleto. Pero el descubrimiento de polímeros citoesqueléticos incluso en células relativamente simples de tamaño y genoma pequeños están desvelando la importancia fundamental de la organización interna para la función celular». Especulan brevemente acerca del origen de los polímeros del citoesqueleto, pero la descripción trata sólo acerca de posibles estructuras homólogas en las bacterias. «Se han identificado más de 35 proteínas semejantes a la actina en las bacterias, pero la mayoría están todavía por caracterizar», dicen. Esto simplemente da por sentada la cuestión de la procedencia de los citoesqueletos de las bacterias. Deben hacer bien su trabajo, porque seguimos teniéndolas entre nosotros.
Los autores del último artículo concluyen con otra cita de la conferencia de Paul Weiss en 1960: «La vida es un proceso dinámico. Lógicamente, los elementos de un proceso pueden ser sólo procesos elementales, y no partículas elementales ni ningunas otras unidades estáticas. Así, la vida de la célula nunca puede definirse en términos de un inventario estático de compuestos, por muy detallado que sea, sino sólo en términos de sus interacciones» (itálicas en el original). La conciencia de esta realidad reverbera a través de todas las ciencias. Cuanto más nos centramos en reducir la biología a química, la química a física y la física a las partículas fundamentales, tanto más nos arriesgamos a perdernos la verdadera realidad.
1. Deepa Nath, Ritu Dhand y Angela K. Eggleston (Editors), «Building a Cell»,
Nature 463, 445 (28 enero 2010); doi:10.1038/463445a.
2. Kerry Bloom y Ajit Joglekar, «Towards building a chromosome segregation machine», Nature 463, 446-456 (28 enero 2010); doi:10.1038/nature08912.
3. Timothy W. Nilsen y Brenton R. Graveley, «Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing», Nature 463, 457-463 (28 enero 2010); doi:10.1038/nature08909.
4. Giorgio Scita1 y Pier Paolo Di Fiore, «The endocytotic matrix», Nature 463, 464-473 (28 enero 2010); doi:10.1038/nature08910.
5. Lena Ho y Gerald R. Crabtree, «Chromatin remodelling during development», Nature 463, 474-484 (28 enero 2010); doi:10.1038/nature08911.
6. Daniel A. Fletcher y R. Dyche Mullins, «Cell mechanics and the cytoskeleton», Nature 463, 485-492 (28 enero 2010); doi:10.1038/nature08908.
Esperamos que el lector haya disfrutado de esta incursión por el interior de la célula. Los artículos de reseña como los que aparecen en esta serie de Nature, a diferencia de artículos que se centran en un solo detalle, son valiosos para reunir muchos descubrimientos recientes en una imagen coherente. ¡Y qué imagen! Sistemas sobre sistemas, estructuras sobre estructuras, códigos sobre códigos: el lenguaje de redes, señales, respuestas, interacciones y comunicación —los detalles de los cuales hacen resaltar la complejidad del conjunto total. Quien haya descrito una célula como «un grumo indiferenciado de protoplasma» tiene que confesar su total desconocimiento de la realidad. El doctor Mullins desde luego sabe muy bien que no es tal cosa. Su artículo es el que menos se interesa en la tesis del materialismo evolucionista. Tengamos la esperanza de que huela el aroma del café, que confíe en sus instintos, y que despierte a la realidad del designio (véase 21/10/2008).
Los materialistas evolucionistas deben ser los ideólogos más irreductibles que jamás hayan pisado el globo terrestre. Ninguna otra generación en la historia de la humanidad ha tenido tanto acceso a los detalles de la complejidad de la vida. Pero, a pesar de mirar cara a cara esta complejidad con la mayor resolución jamás alcanzada, y a pesar de emplear el lenguaje de ingeniería para describirla, continúan repitiendo maquinalmente: «evolucionó». Atribuyen una «maquinaria que tiene que funcionar con una exactitud mucho mayor que las máquinas fabricadas por los hombres, y con un tacto exquisitamente suave para impedir la rotura de las hebras de ADN» a la acción ciega de cambios al azar. Y para añadir oprobio a todo ello, algunos quieren prohibir toda posible discusión sobre el tema.
Aquí es donde el Plan Maestro se ha descompuesto. Las piezas rotas necesitan una completa renovación, es necesaria una limpieza total, la reinstalación de un nuevo software, y reiniciar. Fue muy costoso proporcionar esta renovación, pero puede descargarse gratuitamente para todos los idiomas . Pero en la gran perspectiva general, podemos ver que esta renovación era el Gran Plan Maestro detrás del Plan Maestro.
Fuente:
Creation·Evolution Headlines –
Building a Cell: Staggering Complexity 0 2/02/2010
Redacción: David Coppedge © 2010 Creation Safaris –
www.creationsafaris.com
Traducción y adaptación: Santiago Escuain — © SEDIN 2010 –
www.sedin.org
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Publicado por Santiago Escuain para Boletín de SEDIN el 2/04/2010 08:50:00 PM
