Por qué los gemelos idénticos no son idénticos: La epistasis y sus implicaciones evolutivas

16 diciembre 2011 — ¿A qué se debe que dos personas pueden tener la misma mutación genética y sin embargo sólo una de ellas padece la enfermedad asociada con la misma? Esta pregunta, que tiene perturbadoras implicaciones para la teoría de la evolución, plantea realmente la cuestión de qué es lo que activa o inhibe la expresión de ciertas mutaciones. A fin de cuentas, no hay suficiente con que se dé una mutación genética; también tiene que ser «activada» para que llegue a ser operativa.

Gemelas monocigóticas. Crédito: Michaelee
Recientemente, unos científicos han estudiado la incidencia de la esquizofrenia en gemelos monocigóticos (idénticos) para determinar por qué uno de los gemelos padecía de esquizofrenia y el otro no. Si la esquizofrenia es una enfermedad puramente genética, entonces ambos gemelos deberían padecerla. Pero resulta que 1) la esquizofrenia es afectada por otros factores aparte de los genéticos y ambientales, y 2) los gemelos idénticos no son genéticamente idénticos.
El modelo simple era que algunas personas adquieren ciertas enfermedades por dos razones: 1) variaciones genéticas, y/o 2) factores medioambientales. Sin embargo, estudios con bacterias indican que puede haber otros factores que influyen en la activación o inhibición de mutaciones genéticas. De hecho, cualquiera que haya jamás interaccionado con gemelos idénticos se da cuenta que por debajo del parecido a nivel superficial, son bastante diferentes, incluso aunque probablemente tuvieran unos ambientes semejantes de crecimiento y similar constitución genética (aunque no idéntica).
En un nuevo estudio publicado en Nature, unos científicos intentaron determinar los factores adicionales que afectan a la incidencia de la expresión de las mutaciones y cuantificar los cambios asociados en el individuo. Esperaban con ello aprender a predecir qué genes (o factores) son relevantes para la expresión de una mutación. Para ello usaron el Caenorhabditis elegans como organismo modelo, porque su genoma está bien estudiado, y su medio ambiente se controla con facilidad.
Los autores expusieron que en algunos casos dos genes son duplicados ancestrales y pueden por ello ser epistáticos, lo que significa que la expresión de un gen afecta a o depende de otro gen. (Véase este artículo para un estudio de la epistasis: «Epistasis: what is it, what does it mean, and statistical methods to detect it in humans [Epistasis: lo que es, lo que significa, y métodos estadísticos para detectarla en humanos]» Hum. Mol. Genet. (2002) 11 (20): 2463-2468.) En otros casos, las mutaciones pueden depender en variaciones de ciertos tampones, como proteínas chaperonas.
¿Cuáles son las implicaciones evolutivas, en particular de la epistasis? El mecanismo del cambio evolutivo es mutaciones al azar filtradas por selección natural. Si una mutación queda afectada por otras mutaciones, por otros genes  u otras proteínas, entonces esto incidirá en la velocidad de la adaptación. (Véase «Negative Epistasis between Beneficial Mutations in an Evolving Bacterial Population [Epistasis negativa entre mutaciones benéficas en una población bacteriana en evolución]» Science 3 de junio de 2011: Vol. 332 no. 6034 pp. 1193-1196; y »Diminishing Returns Epistasis Among Beneficial Mutations Decelerates Adaption [Rendimiento en disminución, la epistasis entre mutaciones benéficas decelera la adaptación]» Science 3 de junio de 2011: Vol. 332 no. 6034 pp. 1190-1192.)
Si son necesarios múltiples factores en su sitio para que no sólo se dé la expresión de una mutación ventajosa, sino también para que sea seleccionada, entonces el ritmo de cambio evolutivo sería significativamente más lento. En muchos casos, diversas mutaciones beneficiosas acaban ralentizando la velocidad de la adaptación. Esto puede deberse a que un organismo llegue a un nivel óptimo de aptitud para su medio determinado, o puede deberse a los efectos deletéreos de mutaciones acumuladas. En otras palabras, mientras que una mutación puede ser beneficiosa, diversas mutaciones beneficiosas independientes pueden no serlo cuando actúan en conjunto.
La comunicación de Nature se centra en la función de las proteínas chaperonas, en particular en el desarrollo, al medir la expresión de dos mutaciones conocidas como resultado de la actividad o inactividad de una proteína chaperona determinada (DAF-21). Los autores descubrieron que «una expresión mayor de chaperona durante el desarrollo embrionario primitivo predice por tanto un efecto reducido de la mutación heredada».
También mantienen los autores que estos cambios son variaciones aleatorias que ocurren en el desarrollo. Sin embargo, la manera en que estas chaperonas desempeñan una función en la inhibición o en la potenciación de adaptaciones evolutivas sigue estando en duda. (Véase «Molecular Chaperones and Selection against Mutations [Chaperonas moleculares y la selección contra mutaciones]» Biology Direct 2008 3:5 para un artículo acerca de cómo las chaperonas afectan a la adaptación evolutiva.)
Implicaciones para la tesis del designio
El genoma es sumamente específico y complejo. Con cada estudio que revela otra capa de complejidad se va haciendo más y más difícil atribuir un progreso evolutivo a una acumulación de factores al azar. Este estudio expone que en un organismo determinado no es suficiente solo que tenga lugar una mutación al azar, sino que tiene que ser una mutación beneficiosa, y que además debe tener los factores correctos en su lugar para poder ser expresada. En el caso de C. elegans, la mutación tbx-9 resulta afectada tanto por tbx-8 como por proteínas chaperonas. Esto implica que pudiera haber un predominio de factores de mutaciones múltiples.
Implicaciones para la medicina
Uno de los objetivos del Proyecto del Genoma Humano era la comprensión de los factores genéticos causantes de enfermedades, y en su momento diseñar fármacos particularizados para hacer diana en enfermedades determinadas. Sin embargo, debido a la complejidad de las interacciones en el genoma, esto resulta más difícil de lo que se esperaba originalmente. Los autores del artículo en Nature intentaban descubrir algunos de los factores operativos. De una comunicación aparecida en Science Daily:
El trabajo realizado sugiere que incluso si llegamos a comprender completamente todos los genes importantes para una enfermedad humana determinada, puede que nunca lleguemos a predecir lo que sucederá a cada persona en base de su secuencia genómica sola. Más bien, para desarrollar una medicina personalizada y predictiva, será necesario también considerar la extensión diversa en la que los genes están activados o desactivados en cada persona.
En el contexto del diseño de medicamentos individualizados, no queda claro que esto sirva de nada, o quizá que haga las cosas todavía más difíciles. Por una parte, en el combate de las enfermedades, pudiera proporcionar más de un punto de ataque. Por otra parte, se hace significativamente más difícil determinar los factores causantes de las enfermedades y predecir si alguien realmente adquirirá la enfermedad. Con muchas enfermedades, los marcadores genéticos indican sólo la posibilidad, a veces la probabilidad, pero (generalmente) no la certidumbre.

Fuente: Evolution NewsWhy Identical Twins Aren’t Identical: Epistasis and Its Evolutionary Implications 16/12/2011

Redacción: Jonathan M © Evolution News and Views – www.evolutionnews.org
Traducción y adaptación: Santiago Escuain — © SEDIN 2011 – www.sedin.org


Publicado por Santiago Escuain para <b>SEDIN – NOTAS y RESEÑAS</b> el 12/18/2011 08:38:00 PM

Published in: on +00002011-12-18T11:34:21+00:0031000000bSun, 18 Dec 2011 11:34:21 +0000UTC 23, 2008 at 11:59 am12  Dejar un comentario  

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